催乳素的研究进展
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催乳素(Prolactin,简称PRL)的名称最早来自它能刺激鸽子嗉囊的上皮细胞增生,生成嗉囊乳。这也是现在PRL生物测定的依据。近年来的研究发现,PRL除具有促进乳腺发育。启动泌乳和维持泌乳的功能外,还参与个体生殖生理的调控、免疫活动及渗透压调节。神经系统信号传递等。 长期以来人们一直认为PRL是垂体前叶嗜酸细胞、妊娠子宫蜕膜和免疫细胞等分泌的一种蛋白激素。近年来的动物实验发现,它广泛分布于垂体外的很多组织器官。其受体(PRLR)在鸽子嗉囊上皮组织、大鼠乳腺、肺。肝和人淋巴细胞等处均有发现,并对这些组织的生长分化、细胞分裂起重要作用。人类PRL分子是一个含198个氨基酸残基的单肽。近年发现,人类蜕膜化的子宫内膜基质。正常妊娠及异位妊娠的蜕膜等亦是PRL及PRLR表达的重要场所。 1不同时期PRL的分泌特点及影响因素 1.1非孕期的分泌特点及影响因素 对垂体PRL分泌有促进作用的因子有雌激素及血管活性肠肽(VIP)等,抑制因子主要为多巴胺(Dopamine,DA)。而对蜕膜PRL影响最大的激素为孕酮,已知增生期的子宫内膜不产生PRL,从中期开始,在孕酮的持续刺激下,内膜PRL水平持续上升,孕酮的促PRL作用可能是通过激活蜕膜细胞内的腺苷酸环化酶,进而引起环磷酸腺苷(cAMP)信号传递的级联效应所介导的。另外,内膜间质细胞产生的非结合性人绒毛膜促性腺激素一α(HCGα)亚单位亦起协助作用,而一些免疫因子,如白介素一2(IL-2)则抑制蜕膜PRL的合成和分泌。 1.2孕期、哺乳期的分泌特点及影响因素 Escalada等(1996)研究发现,在大鼠体内,DA作为PRL的抑制因子,其活性在妊娠早期及哺乳期的降低是血液中PRL维持高水平的重要原因,而在妊娠中晚期和未哺乳组的低PRL浓度可能是由于DA对垂体PRL释放的抑制;酪氨酸羟化酶(tyrosine-droxylase,TH)为促多巴胺合成的限速酶,孕酮(P4)可显著减少大鼠垂体正中隆突的TH蛋白,故P4可能是多巴胺的抑制信号,从而起到促PRL作用。Sagrillo发现,在大鼠体内,妊娠16d(妊娠中期)与妊娠8d(妊娠早期)PRL峰值相比,前者要比后者低60%,推测可能是胎盘生乳素(rPL)的上升对PRL分泌的抑制作用所致。Luth-man发现,rPLs和一些其他的胎盘生长因子可能促进妊娠中、晚期大鼠下丘脑TH的基因表达,而导致血浆PRL水平的抑制。近年动物实验还发现,大鼠的蜕膜除分泌PRL外,尚分泌一种蜕膜PRL相关蛋白(de-cidualprolactin-relatedproteln,dPRP)。 2 PRL的作用 2.1 PRL对生殖生理的调控作用 动物试验发现,妊娠早期蜕膜上的PRL及PRLR都有丰富的表达,PRL可能通过自分泌/旁分泌机制调节蜕膜局部环境及机体内分泌状态。Escalada(1996)试验结果显示:大鼠交配后,血浆的PRL水平显著上升,并表现为每日两次分泌峰(6:00和18:00左右),持续存在直至妊娠10d,在鼠的妊娠早、中、晚期测得血浆PRL浓度分别为:妊娠8d为211±37.8ng/mL,妊娠 15d为 1.1±0.lng/mL,20d为 7.2±2.lng/mL,前者与后两者相比差显著。Cafvels给妊娠1~3d大鼠皮下注射lmg/σ臭隐亭,人为造成大鼠的低PRL状态,结果100%在妊娠9d前发生流产,而在注射澳隐亭的同时给予外源性PRL以模拟妊娠早期大鼠体内PRL分泌峰的一组,8只大鼠中有6只维持妊娠至足月,并发现妊娠黄体上的LH/CG受体表达水平上升。而妊娠10d以后再注射臭隐亭则不会使妊娠终止,故有人称怀孕期l-9d为“PRL依赖期”。在此期间,PRL对维持妊娠的作用是必需的。PRL作用于妊娠黄体,使孕酮分泌增加而起到维持妊娠的作用,任何内源性或外源性导致PRL水平下降的因素都会引发流产。 Edwards (1995)在研究孕晚期PRL分泌峰时发现, PRL对孕晚期妊娠的维持与发动分娩关系不大,但与母性有密切的关系。 2.2 PRL的免疫调节作用 PRL是一种具有免疫刺激作用的激素。近年来的研究表明,PRL对免疫细胞的功能具有重要的影响,并与许多免疫相关疾病的发生。发展有密切关系。此外PRL木仅可以由垂体产生。释放,而且还可以由免疫细胞本身合成、分泌。机体内存在免疫一神经一内分泌调节网络,在这个网络中最引人注目的激素就是PRL,它不仅可以通过内分泌机制影响免疫系统的功能,而且还作为一种由免疫系统所产生、释放的细胞因子,以旁分泌和自分泌方式调节淋巴细胞的反应。 2.3 PRL的其它作用 PRL除对生殖生理及免疫调节有重大作用外,在哺乳动物中,它主要起促进乳腺生长、发动和维持泌乳的作用。在少数动物(如小鼠、大鼠)中,它有促黄体分泌的作用,在山羊、牛、豚鼠。兔中,PRL则没有这种作用。因为PRL与生长激素具有相似的化学结构,因此它具有较弱的生长激素作用。PRL对雄性动物有促进前列腺和精囊腺发育的作用;在鼠和羊还能协调雄激素的合成与分泌(韩正康,2000)。 3 PRL的研究进展及存在的问题 3.1分子结构方面 在这方面,学者对脊椎动物研究的比较多,目前已有20多种脊椎动物的PRL一级结构已阐明。陈泽良等(2002)指出绦虫PRL氨基酸序列与脊椎动物甚至是较高等种类的PRL氨基酸序列有较高的同源性,表明PRL在动物进化过程中是比较保守的,也证明PRL是一种古老的多肽激素。同时通过对其分子结构的揭示,为研究无脊椎动物的生理和药理作用以及在动物种系发育中的演化提供了结构基础。 在以PRL受体(PRLR)基因作为母猪产仔数候选基因的分析研究中,阮征(2002)等发现无论是在四高产仔数的二花脸母猪中,还是在引进外来瘦肉型医结品种中,PRLR位点的AA基因型的头胎、二胎、经产的总产仔数和产活仔数均显著地高于BB型。提示PRLR位点的A基因是一个对提高产仔数有利而对仔猪生长无害的优良基因。 杜惜明(1999)等在鸡脑PRL免疫反应神经元的分布实验中观察了PRL免疫反应神经元在鸡脑中的分布。结果显示PRL阳性胞体主要分布在视交叉上核、视前室旁核、视上核、下丘脑室旁核。弓状核和伏隔核,旧纹状体。正中隆起存在大量阳性纤维末梢,在侧脑室腹侧的室管膜和脑基底神经胶质板上也存在PRL阳性神经元。视前室旁核、视交叉上核、下丘脑室旁核、弓状核等核团内的PRL阳性神经元有突起向第三脑室投射,伏隔核内及侧脑室室管膜上的PRL阳性神经元有突起伸至侧脑室,视上核的PRL阳性神经元也有突起投射至脑基底神经胶质板,表明鸡脑内的PRL参与调节脑一脑脊液神经体液回路。该发现为进一步研究PRL在禽类脑中的作用机制提供形态学依据。 3.2作用机制方面 周劲松(2000)等研究发现,一氧化氮对PRL的分泌有抑制作用。德伟(2002)等指出,在大鼠INS-l细胞中, PRL、生长激素(GH)和胰岛素样生长因子一l(IGF-l)控制着胰岛素样生长因子结合蛋白一3(IGFBP-3)的mRNA的表达和其蛋白分泌,其相互间作用途径是独立的,这为研究生长因子(PRL,GH,IGF-1)对胰岛β细胞的生长发育和胰岛素分泌作用机制提供了理论依据。 事实上,大鼠催乳素(rPRL)基因转录水平上的调控机制十分复杂。然而,这些不同机制之间如何协调,以确保rPRL的合成速率适应个体生殖。行为和免疫反应等多种功能的需要,尚不完全清楚。另外,在rPRL基因中可能还有一些具有重要生理功能的核苷酸序列有待破译;同样,也还有另外一些转录因子尚需进一步鉴定。 3.3临床应用前景方面 近年来大量研究表明,神经内分泌激素(尤其是PRL和生长激素)参与了机体造血和免疫系统的发育与成熟,PRL可能成为一种促造血再生的基因药物。田志刚等(1999)在重组人PRL对辐射小鼠的保护及其对红细胞辐射损伤的拮抗效应中显示重组人PRL在体内具有造血效应,推测在我们开展的骨髓移植模型或亚致死剂量放、化疗模型中,重组人PRL将会显示出好的应用前景。 单克隆抗体(McAb)杂交瘤技术普遍推广应用以来,已生产出多种McAb。PRL杂交瘤细胞株的建立为PRLMcAb提供了稳定的来源。目前国内销售的检测人血清PRL的放射免疫和酶联免疫试剂盒均用进口抗体生产,PRLMcAh的研制成功和临床检测的初步应用,将推进该试剂药盒的国产化。 我国对禽类PRL的研究较少,尚缺乏用来自禽类的PRL作为参照标准的测定方法。施振旦等(2000)建立的家鸡PRL放射免疫测定法解决了传统PRL测定药盒进行禽类样品的PRL测定时,由于蛋白质激素之间的种属差异,抗人PRL的抗体不能很好地与禽类PRL分子结合,使测定的样品浓度偏低,很难反映不同生殖状态下PRL的真实变化趋势的缺点。 张颖沙等(2001)采用的。放射免疫分析法(RIA法)具有高特异性。高灵敏。及简便易行等特性;用该法测定提示急性低氧能增加 DA的分泌,多巴胺能使神经元以抑制方式调节PRL释放。曹承华等 (1999)指出,升高血清 PRL水平可加速系统性红斑狼疮的发展。以上这些研究都将为PRL在临床上很好的运用提供很好的理论基础。 总之,对PRL的研究越深入,更多的、深层次的问题将会被发现,其重要的生理功能也将显示得越广泛,尤其在对生殖生理的调控及免疫调节方面,这些都为临床上早孕先兆流产患者的保胎治疗、终止妊娠与免疫缺陷疾病的治疗方面开辟新的思路和提供可行的方法。

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